پس از اتفاقات Metal Gear Solid Peace Walker، بیگ باس و نیروهای MSF همچنان به عنوان ارتشی مستقل به فعالیت خود ادامه می‌دهند. ارتشی که حالا سلاح هسته‌ای قدرتمندی را نیز در اختیار دارد. فوریه 1975 آژانس بین‌المللی انرژی هسته‌ای با ارسال نامه‌ای به MSF اعلام می‌کند که قصد دارد با توجه به اطلاعات به دست آمده درباره خرید سوخت هسته‌ای از ازبکستان، پایگاه آنها را مورد بررسی قرار دهند. بیگ باس و کازوهیرا میلر متوجه می‌شوند که پشت این بررسی یکباره، سایفر نقش کلیدی‌ای داشته و قصد دارند در پوشش آژانس اطلاعات بیشتری را از محل قرارگیری Metal Gear Zeke کسب کنند. هرچند در ابتدا بیگ باس و میلر با این بازدید غیرمنتظره مخالفت می‌کنند اما دکتر هیو امریک با ارسال نامه‌ای نسبت به انجام بازرسی موافقت می‌کند. بیگ باس که خود را در عمل انجام شده می‌بیند برای ایجاد نشدن سوظن بیشتر به حضور مامورهای آژانس تن داده و به سرعت پایگاه را آماده می‌کنند. آنها تمامی نیروهای غیرنظامی را به کشورهای خودشان فرستاده و به جز Metal Gear Zeke، تمامی جنگ‌افزارها را ساحل منتقل می‌کنند. نیروهای باقی مانده در Mother Base به کوبا منتقل شده و به باقی مانده نیروهای آماندا والنسیانو ملحق می‌شوند.
برای تماشای قسمت اول داستان بازی در یوتوب کلیک کنید
برای تماشای قسمت دوم داستان بازی در یوتوب کلیک کنید
میلر در تاریخ 4 مارچ 1975 متوجه می‌شود که Paz هنوز زنده است و پیشنهاد می‌کند که بیگ باس برای کسب اطلاعات بیشتر پیرامون سایفر به دنبال او برود. بازدید آژانس و وضعیت پراکنده نیروها باعث می‌شود که بیگ باس و میلر تصمیم بگیرند، چیکو را به سمت خواهرش آماندا بفرستند. چیکو در میانه راه کوبا از کشتی به شکل مخفیانه خارج شده و سعی در آزاد کردن Paz دارد که دستگیر می‌شود. اطلاعات کسب شده از سوی میلر نشان می‌دهد که چیکو در کمپ امگا اسیر شده. چند روز از این ماجرا گذشته چیکو به ساختمانی در کمپ امگا منتقل می‌شود تا با نیروهای XOF حاضر در این پایگاه و رئیس آنها یعنی Skull Face ملاقات کند. اسکال فیس توضیح می‌دهد که هیچی راه فراری وجود ندارد و تنها راه نجات چیکو، اطلاعاتی است که او از Mother Base در اختیار داشته و اسکال فیس به دنبال آنهاست. بعد از تجربه شکنجه‌‌ای سخت و طولانی نهایتا چیکو شروع به اعتراف کرده و تمامی اطلاعات خود از Mother Base و البته Metal Gear Zeke را در اختیار اسکال فیس قرار می‌دهد.
اسکال فیس که می‌داند بیگ باس و MSF برای نجات چیکو و Paz هر کاری انجام می‌دهند، چیکو را مجبور به ارسال پیامی اضطراری می‌کند. نیروهای MSF با دریافت این پیام، آماده انجام عملیات می‌شوند اما موقعیت جغرافیایی کمپ امگا باعث می‌شود که بیگ باس به تنهایی وارد عملیات شده و تنها یک هلیکوپتر را برای خروج از کمپ در اختیار داشته باشد. کار اسکال فیس با Paz اما هنوز تمام نشده. او فاش می‌کند که Paz تنها مامور سایفر است که موفق به دیدار رودررو با Zero شده و احتمالا از موقعیت او باخبر است. موضوعی که اسکال فیس برای رهایی از سایفر به دنبال دانستن آن است. اسکال فیس اطلاعات مد نظر خود را از Paz گرفته و دو بمب را یکی در شکم و دیگری در بخشی نامشخص از بدنش قرار می‌دهد. دو روز بعد یعنی 16 مارچ، اسکال فیس به سراغ چیکو رفته و واکمنی را به او می‌دهد و می‌خواهد که سلامش را به بیگ باس برساند. در ادامه اسکال فیس با دیگر نیروهای XOF برای حرکت از کمپ امگا سوار بر هلیکوپتر شده و تمام نشانه‌های XOF را لباس و تجهیزات خود حذف کرده و از منطقه خارج شدند. بیگ باس با موفقیت به کمپ امگا نفوذ کرده و چیکو را پیدا می‌کند. چیکو نواری را به بیگ باس نشان می‌دهد که حاوی صدای Paz در زمان بازجویی است. با استفاده از صدای محیطی نوار، بیگ باس موقعیت Paz را پیدا کرده و متوجه می‌شود که هنوز زنده است به کمک هلیکوپتر اشاره شده همراه با چیکو با موفقیت از کمپ خارج می‌شوند.
در راه بازگشت به Mother Base، چیکو متوجه زخمی روی شکم Paz شده و به بیگ باس هشدار می‌دهد. بیگ باس در این لحظه به دیگر نیروی امدادی حاضر در هلیکوپتر دستور می‌دهد که زخم مورد نظر را بررسی کند. سوار بر هلیکوپتر امدادگر شکم Paz را باز کرده و بمب قرار گرفته در بدن او را خارج می‌کند. در این بین میلر با بیگ باس تماس گرفته و خبر از موفقیت‌آمیز بودن بازرسی و پیدا نشدن Zeke می‌دهد. با این حال در همین لحظه ارتباط هلیکوپتر با Mother Base قطع شده و بیگ باکس متوجه می‌شود که حمله‌ای از سوی نیروهای XOF به پایگان آنها شروع شده. بیگ باس با هلیکوپتر روی یکی از سکوهای سالم فرود آمده و در ادامه همراه با میلر و تنها یک سرباز MSF موفق به فرار می‌شوند. بخش عمده‌ای از Mother Base در این حمله از بین رفته و میلر در همان هلیکوپتر شروع به بازجویی Paz می‌کند. اینجاست که Paz از وجود بمب دوم در بدنش خبر می‌دهد و برای نجات جان دیگران خود را به بیرون پرتاب می‌کند. بمب منفجر شده و موج انفجار آن با هلیکوپتر برخورد کرده و موجب سقوط آن می‌شود.
بعد از حمله به Mother Base، اکثر دولت‌ها و چهره‌های نظامی فکر می‌کنند که در جریان این عملیات، بیگ باس جان خود را از دست داده. با این حال بیگ باس، میلر و امدادگر حاضر در هلیکوپتر جان سالم به در برده و به بیمارستانی در قبرس منتقل می‌شود. بیگ باس به کما رفته و به مدت 9 سال در همین وضعیت باقی می‌ماند. 26 فوریه 1984 رسیده و بالاخره شخصیت اصلی بازی که از این پس تحت عنوان Venom Snake شناخته می‌شود از کما خارج می‌شود. بعد از به دست آوردن هوشیاری، پزشک معالج اسنیک به او می‌گوید که برای 9 سال گذشته در کما بوده و انفجار صورت گرفته 108 قطعه ترکش خارجی همچون استخوان و دندان را وارد بدن او کرده. این تنها نیمی از ماجرا است و در ادامه اسنیک متوجه می‌شود که در زمان انفجار دست چپ خود را به شکل کامل از دست داده. چند روز بعد اسنیک از حضور نیروهایی در بیمارستان با خبر می‌شود که به دنبال کشتن او هستند. پزشک معالج او برای پنهان کردن هویتش، صورت او را جراحی کرده و به او لقب Ahab می‌دهد. در همین لحظه چهره‌ای ناشناخته وارد صحنه شده و بعد از کشتن پرستار و پزشک به سراغ ونوم اسنیک می‌رود اما در آخرین لحظه بیمار تخت کناری اسنیک یعنی Ishmael وارد عمل شده و بعد از درگیر شدن با آدم‌کش بی‌نام موفق به فراری دادن او می‌شوند. Ishmael به اسنیک می‌گوید که طی 9 سال گذشته از او مراقبت کرده و تمام دنیا به دنبال مرگ او هستند. در جریان فرار اسنیک و Ishmael از بیمارستان، این دو به آسانسور بیمارستان رسیده و کودکی را می‌بینند که ماسک به صورت دارد و روی هوا معلق است. اینجا شخصیت دیگری وارد ماجرا می‌شود که فعلا تحت عنوان Man on Fire شناخته می‌شود و به دنبال کشتن اسنیک و Ishmael است. بعد از درگیری‌ای طولانی اسنیک و Ishmael فاصله چندانی تا فرار از بیمارستان و نیروهای XOF ندارند که برای بار چندم سر و کله Man on Fire پیدا می‌شود. چیزی تا کشته شدن اسنیک توسط این شخصیت مرموز باقی نمانده و آمبولانسی با او برخورد کرده و اسنیک متوجه می‌شود که Ishmael پشت فرمان آن است. این دو به حرکت خود ادامه می‌دهند تا اینکه بالاخره بعد از گذشت از تونلی به موانع موجود در جاده برخورد کرده و چپ می‌کنند.
بعد از گذشت یک ساعت، اسنیک بهوش آمده و متوجه غیبت Ishmael می‌شود. اسنیک خود را از آمبولانس خارج کرده و در ادامه برای بار دیگر با کودکی مواجه می‌شود که ماسک به صورت دارد. درست در لحظه‌ای که همه چیز برای اسنیک به نظر پایان یافته، آسالات از راه رسیده و سوار بر اسب اسنیک را نجات می‌دهد. اسنیک و آسالات بالاخره موفق به فرار از منطقه می‌شوند و در ادامه آسالات با خطاب قرار دادن بیگ باس به او می‌گوید که شخصی که او را استخدام کرده دو هدف را دنبال می‌کند. نجات ونوم اسنیک و البته کازوهیرا میلر که مدتی پیش توسط نیروهای شوروی در افغانستان دستگیر شده. میلر در طول 9 سال گذشته بخشی از ارتش بیگ باس را بازسازی کرده اما اکنون توسط نیروهای شوروی که در افغانستان مشغول تمرین دادن به نظامی‌های محلی بودند، دستگیر شده و تنها دو هفته برای نجات او زمان دارند.
با گذشت مدت کوتاهی، اسنیک سلامتی خود را به دست آورده و حالا باید در تاریخ 21 مارچ 1984 به افغانستان رفته و شرایط را برای نجات میلر آماده کند. اسنیک همراه با آسالات وارد افغانستان شده و ماموریت خود را برای پیدا کردن محل قرارگیری میلر شروع می‌کند. بعد از بررسی چند پایگاه مختلف نهایتا اسنیک موفق به پیدا کردن میلر شده و متوجه می‌شود که کازوهیرا پای چپ و دست راست خود را از دست داده. درست زمانی که همه چیز برای خروج این دو از منطقه آماده است، مهی عجیب محیط را فرا گرفته و چهار نیروی ویژه Parasite Unit که بخشی از XOF بوده و در ابتدا میلر را دستگیر کرده بودند به سراغ اسنیک می آیند. اسنیک در وضعیت فعلی توان مقابله با آنها را ندارد و نهایتا همراه با میلر از طریق هلیکوپتر فرار کرده و به Mother Base جدید بر می‌گردند. با رسیدن اسنیک و میلر به Mother Base، آسالات و دیگر نیروهای Dimond Dogs به استقبال آنها آمده و در آخرین لحظه جدایی، میلر و اسنیک به یکدیگر قول می‌دهند که هر کاری را برای متوقف کردن سایفر انجام دهند. اسنیک برای دریافت اطلاعات بیشتر از موقعیت و وضعیت سایفر تصمیم می‌گیرد که فعالیت خود در افغانستان را ادامه داده و با انجام چند عملیات مختلف به خواسته‌های خود نزدیک‌تر شود. اسنیک برنامه اجرای چندین عملیات مختلف را از رابط‌های CIA دریافت کرده و موفق می‌شود چندین نیروی کارکشته را به جمع Dimond Dogs اضافه کند. در این بین البته درگیری‌های متعددی با نیروهای XOF و به خصوص Parasite Unit شکل می‌گیرد که نهایتا اسنیک با موفقیت آنها را پشت سر می‌گذارد. همچنان نشانه‌های اندکی از سایفر در دسترس است و اسنیک و میلر به دنبال راهی برای متوقف کردن آنها هستند.
اسنیک به خرابه‌های Aabe Shifao رفته و اینجا با اسنایپری به نام Quiet روبرو می‌شود. شخصیت مرموزی که هرچند قدرت نامرئی شدن را در اختیار دارد اما نهایتا طی درگیری با اسنیک، شکست می‌خورد. میلر به اسنیک دستور تمام کردن کار کوایت را می‌دهد اما آسالات در طرف دیگر به او می‌گوید که بهتر است کوایت را به Mother Base منتقل کنند. در جریان انتقال به Mother Base، کوایت بهوش آمده، دستبند خود را باز کرده و آن را به سمت اسنیک پرتاب می‌کند. اینجاست که کوایت تظاهر می‌کند که از هلیکوپتر به بیرون پریده اما در اصل نامرئی می‌شود. 1900 مایل تا رسیدن به Mother Base باقی مانده اما هلیکوپتر توسط یک جت جنگنده مورد حمله قرار می‌گیرد. اسنیک با استفاده از مسلسل موجود روی هلیکوپتر به جت شلیک می‌کند اما مانور خلبان برای جلوگیری از برخورد موشک با هلیکوپتر نهایتا منجر به از دست رفتن کنترل اسنیک می‌شود. در همین لحظه کوایت از حالت نامرئی خارج شده و با استفاده از مسلسل هلیکوپتر به سمت موشک ارسال شده شلیک می‌کند. در ادامه اسنیک کنترل مسلسل را برای بار دیگر برعهده گرفته و کوایت با شلیک اسلحه تک تیرانداز خود موفق به کشتن خلبان جت می‌شود. چیزی تا فرود روی Mother Base باقی نمانده که دو هلیکوپتر خودی به همراه نیروهای Dimond Dogs، اسنیک و هلیکوپتر او را هدف قرار می‌دهند. میلر اعلام می‌کند که به هیچ‌وجه اجازه حضور کوایت در پایگاه را نمی‌دهد و در مقابل کوایت با یک پرش از هلیکوپتر به بیرون پریده و در میان هوا نامرئی می‌شود. کوایت پشت سر میلر دوباره ظاهر شده و نهایتا توسط نیروهای حاضر محاصره می‌شود. در شرایطی که میلر و آسالات برای تصمیم‌گیری درباره آینده کوایت با یکدیگر به اختلاف برخورده‌اند، اسنیک دستور می‌دهد که فعلا او را در یکی از سلول‌ها زندانی کنند.
میلر در ادامه توضیح می‌دهد که 9 سال پیش هیو امریک زمانی که ماموران آژانس به دنبال بررسی Mother Base بودند، در برج کنترل پایگاه حضور داشت اما بعد از حمله صورت گرفته جنازه او پیدا نشد. میلر اعتقاد دارد که اسرار هیو برای انجام بازرسی در زمان غیبت اسنیک و میلر نشان می‌دهد که احتمالا او در از بین رفتن پایگاه قدیمی نقش کلیدی دارد. میلر همچنین توضیح می‌دهد که دلیل اصلی رفتن او به افغانستان پیدا کردن هیو بوده. به تازگی پیامی اضطراری از سوی هیو مخابره شده که قصد دارد از سایفر جدا شده و به Dimond Dogs بپیوندد. میلر از فرصت استفاده کرده و برای گرفتن انتقام از هیو و البته اطلاع از پشت پرده حمله به پایگاه، اسنیک را برای پیدا کردن او به افغانستان می‌فرستد. اسنیک به نیروگاه Serak می‌رسد و اسکال فیس و هیو را می‌بیند که برای استفاده از AI Pod با یکدیگر بحث می‌کنند. اسکال فیس اعتقاد دارد که استفاده از هوش مصنوعی همان اشتباهی است که کلدمن 10 سال پیش مرتکب شد و باید از آن دوری کنند. یکی از سربازهای XOF، اسکال فیس را باخبر می‌کند که هیو مخفیانه با بیگ باس ارتباط گرفته. بعد از پرت کردن هیو از راه پله، اسکال فیس دستور می‌دهد که او را به پایگاه اصلی منتقل کنند. اسنیک در ادامه به پایگاه اصلی نفوذ کرده و با Mammal Pod روبرو می‌شود که 10 سال پیش توسط Strangelove ساخته شده بود و در اصل از هوش مصنوعی باس محافظت می‌کرد. اسنیک نهایتا هیو را پیدا می‌کند اما او توضیح می‌دهد که نمی‌دانسته بازرسی آژانس در اصل یک نقشه از پیش طراحی شده بوده و اعتقاد دارد که نگهداری از کلاهک‌های هسته‌ای به دستور اسنیک، دلیل اصلی Mother Base بوده. درست زمانی که هلیکوپتر برای خروج اسنیک و هیو از راه رسیده، نوبت به رونمایی از ساخته جدید او یعنی Metal Gear Sahelanthropus می‌رسد. جنگ افزاری غول‌پیکر که Tretij Rebenok همان کودک ماسک به صورت بیمارستان در کنار آن حرکت کرده و البته در دست خود اسکال فیس را حمل می‌کند. بعد از مبارزه‌ای نفس‌گیر اسنیک بالاخره موفق می‌شود موقتا Sahelanthropus را از کار انداخته و همراه با هیو که دیگر اعتمادی به او ندارد از منطقه فرار کنند. بعد از رسیدن به پایگاه، هیو برای شش ساعت تحت بازجویی قرار می‌گیرد و در جریان این ساعات میلر را متهم می‌کند که در گذشته با سایفر در ارتباط بوده و او خائنی است که باعث از بین رفتن Mother Base شده. در این بین آسالات سرنگ حقیقت دیگری را به او تزریق می‌کند و میلر او را با اکسواسکلتون شکنجه می‌کند. در تمام این مدت اسنیک از پشت پنجره‌ای شیشه‌ای صحبت‌های طرفین را گوش می‌کند. میلر همچنان مطمئن است که هیو مقصر حمله 9 سال پیش است. اسنیک برای قبول این ماجرا نیاز به مدارک بیشتری دارد و به میلر دستور می‌دهد که فعلا دیگران نباید از حضور هیو در پایگاه باخبر شوند. آسالات از اتاق بازجویی خارج شده و به اسنیک توضیح می‌دهد که هیو اعتراف کرده که سایفر برای انجام تحقیقات بیشتر از افغانستان خارج شده و به آفریقا منتقل شده. به نظر می‌رسد سایفر متقاعد شده که Sahelanthropus نیازهای آنها را برآورده نمی‌کند و قطعه گمشده در آفریقا است. اسنیک به درخواست هیو با او صحبت می‌کند. هیو صحبت‌های خود را به سمت دکتر کلارک و پروژه‌ای می‌برد که 10 سال پیش برای ساخت کلون‌هایی براساس انسان انجام شده. پروژه‌ای که هیو اعتقاد دارد اهمیت بسیاری برای سایفر داشته و حتی ممکن است به ابزاری ارتباط داشته باشد که قرار است متال‌گیرها را از رده خارج کند.
اسنیک تماسی را از آسالات دریافت کرده و هرچند فکر می‌کند در اصل Zero پشت حمله 9 سال پیش است اما آسالات توضیح می‌دهد که 10 سال پیش از خروج اسنیک از آمریکا، هیچ‌کس موفق به دیدن Zero نشده. آسالات اعتقاد دارد که این موضوع نشان‌دهنده بی‌ارتباط بودن حمله Mother Base به Zero است. اطلاع از این موضوع که هیو با اسکال فیس همکاری کرده نشان می‌دهد که اسکال فیس چهره اصلی در ماجرای نابودی Mother Base است. نیروهایی که توسط اسکال فیس هدایت می‌شوند هرچند به عنوان XOF و گروه ضربت سایفر شناخته می‌شوند اما تحت فرماندهی این شخصیت جدید از سایفر جدا شده و حالا به شکل مستقل فعالیت خود را دنبال می‌کنند. میلر در ادامه اسنیک را باخبر می‌کند که هدف بعدی آنها در آفریقای مرکزی و مرز آنگولا و زیره قرار دارد. اسنیک به آفریقا رفته و ماموریت‌های مختلفی را برای از بین بردن اهداف مرتبط با سایفر و اسکال فیس انجام می‌دهد تا نشانه‌ای تازه از آنها پیدا کند. در این بین راه اسنیک به گروهی از سربازهای کودک می‌رسد که نهایتا توسط اسنیک به Mother Base منتقل می‌شوند تا زندگی‌ای متفاوت را تجربه کند. در این بین اطلاعات کسب شده مشخص می‌کند که کودک سربازی با نام Shabani منطقه صنعتی تحت عنوان Devil’s House زندانی شده. اسنیک نهایتا راه خود به این منطقه را پیدا کرده و بعد از ورود به کارخانه متروکه با تعداد زیادی انسان روبرو می شود که روی تخت‌های یک شکل خوابیده و صدایی در داخل دهان آنها پخش می‌شود. بالاخره اسنیک موفق به پیدا کردن Shabani می‌شود اما در همان نزدیکی اسکال فیس حضور داشته و مشغول از پا در آوردن یکی از همین سوژه‌های آزمایشگاهی است. صدای گریه Shabani که از اسنیک می‌خواهد زندگی او را به پایان برساند، اسکال فیس را باخبر کرده و او به فرزند سوم یا همان Tretij Rebenok دستور حمله اسنیک را می‌دهد. پسربچه ماسک به صورت، Man on Fire را احضار کرده و با اسنیک درگیر می‌شود. درگیری اسنیک با Man of Fire شروع شده و هرچند برای مدت کوتاهی او موفق به فرار از دشمن عجیب خود می‌شود اما نهایتا باید برای بار دیگر رودروی او قرار گیرد. میلر اطلاعی از هویت این شخصیت مرموز ندارد اما آسالات به یاد می‌آورد که پیش‌تر او را در قبرس ملاقات کرده. درگیری اسنیک و Man on Fire نتیجه خاصی را در بر ندارد و او برای لحظاتی تنها می‌تواند دشمن خود را غیرفعال کند تا توسط هلیکوپتر از منطقه خارج شود. تمام اتفاقات Devil’s House ثابت می‌کند که اسکال فیس در آفریقاست و Man on Fire از دستورات او پیروی می‌کند. با اینحال هیچ‌کس اطلاعی از واقعیت هدفون‌های فرو رفته در بدن سوژه‌های آزمایشگاهی ندارد. با اینکه Man on Fire در جریان درگیری خود با اسنیک، Devil’s House را به شکل کامل نابود می‌کند اما نیروهای Dimond Dogs موفق به ضبط صدای این محیط شده و آنالیزهای خود را شروع کرده‌اند تا اطلاعات بیشتری را از آزمایش‌های سایفر کسب کنند.
اسنیک در ادامه ماموریت‌های خود موفق به جذب نیروی جدیدی برای Mother Base می‌شود. کودک سربازی به نام Eli که از بریتانیا به آفریقا رسیده و در این منطقه کنترل گروهی از کودک‌های سرباز را در اختیار گرفته. ایلای در مقابل اسنیک شکست می‌خورد و همراه با او به Mother Base می‌رود. کودکی که در اصل یکی از دو کلون ساخته شده براساس DNA بیگ باس است. کلون‌هایی که هیو نیز پیش‌تر درباره نقش دکتر کلارک یا همان Para-Medic در شکل‌گیری آنها صحبت کرده بود. ایلای در آینده با نام لیکوئید اسنیک شناخته می‌شود. به ایلای در تمام طول زندگی‌اش گفته شده که از میان دو کلون ساخته شده براساس بیگ باس، او نمونه ضعیف‌تر است و برادرش دیوید یا همان سالید اسنیک به عنوان کلون برتر شناخته می‌شود. با این حال اتفاق غیرقابل پیش‌بینی این است که برای اثبات این فرضیه از ایلای و اسنیک، تست DNA گرفته می‌شود اما نتیجه نشان می‌دهد که این دو با یکدیگر ارتباطی ندارند. انجام ماموریت‌های مختلف یکی پس از دیگری توسط اسنیک، Dimond Dogs را به این نتیجه می‌رساند که Major Zero دیگر نقش اصلی داستان نیست و اسکال فیس همراه با نیروهای XOF به دنبال هدفی متفاوت هستند. نکته قابل توجه این است که اسکال فیس برای مدت‌ها سعی داشته از زیر سایه سایفر و زیرو خارج شود اما هیچگاه نمی‌توانسته از محل حضور او باخبر شود. دلیل اصلی‌ای که باعث شده بود اسکال فیس از Paz، بازجویی کرده و او را زیر فشار شکنجه قرار دهد این بود که Paz آخرین نفری به شمار می‌رفت که موفق به دیدار حضوری با زیرو شده بود. اطلاعات به دست آمده از سوی Paz، موقعیت زیرو را لو داده و اسکال فیس در ادامه به عنوان هدیه برای او نشانی شبیه به چیزی که سال‌ها پیش در اختیار باس بود، ارسال می‌کند. نشانی که در زمان برخورد با دست زیرو، انگلی خاص را وارد بدن او کرد. اینجا در اصل اولین نقطه از شروع مسیری است که نهایتا زیرو را تبدیل به یک جنازه متحرک و بی‌جان می‌کند. با در نظر گرفتن این موضوع، عملا زیرو و سایفر از معادله خارج شده و این تهدید اسکال فیس و نیروهای XOF است که باید از سوی اسنیک متوقف شوند.
در همین بازه زمانی، اپیدمی ناشناخته میان سربازهای حاضر در Mother Base پخش می‌شود. تعدادی از سربازها به واسطه این اپیدمی جان خود را از دست می‌دهند و اسنیک دستور می‌دهد تمامی افراد آلوده، قرنطینه شوند. بعد از مدتی اسنیک، میلر و آسلات متوجه می‌شوند که این اپیدمی تنها سربازهایی را درگیر خود کرده که به زبان کیکانگو صحبت می‌کنند. به دست آوردن این اطلاعات جدید اسنیک را وارد ماموریتی جدید می‌کند. ماموریتی که طی آن اسنیک با دانشمندی کهنسال با نام Code Talker ملاقات می‌کند. گفته می‌شود که Code Talker برای مدتی مجبور به همکاری با اسکال فیس بوده و اطلاعاتی درباره این اپیدمی دارد. اپیدمی که در اصل نشات گرفته از «انگل تار صوتی» است. اسنیک در جریان ورود و خروج به محل حضور Code Talker و رساندن او به Mother Base با دو گروه از نیروهای ویژه Parasite Unit درگیر می‌شود. نیروهایی که اینبار قدرت‌هایی شبیه به کوایت را در اختیار دارند. بعد از دو درگیری بزرگ، نهایتا اسنیک با موفقیت Code Talker را به پایگاه اصلی می‌رساند. اینجاست که او توضیح می‌دهد زیر نظر اسکال فیس مجبور به ساخت ویروس مهندسی شده‌ای تحت عنوان Vocal Cord Parasite شده. ویروسی که انسان‌های مختلف را براساس زبانی که صحبت می‌کنند، هدف قرار می‌دهد. اپیدمی شکل گرفته در Mother Base براساس نسخه آزمایشی این ویروس شکل گرفته بود. کد تاکر درمان این ویروس را در اختیار اسنیک قرار می‌دهد و حتی تعدادی از سربازهای آلوده شده، بهبودی خود را به دست می‌آورند. روشن شدن ماهیت Vocal Cord Parasite، هدف نهایی اسکال فیس را مشخص می‌کند. در گذشته Major Zero برنامه‌ای برای صلح را دنبال می‌کرد که طی آن مرزی برای دنیا باقی نماند. با این حال اسکال فیس عقیده دارد که برنامه زیرو در اصل از بین بردن تمامی فرهنگ‌ها و جایگزین کردن آن با چیزی است که سایفر تعریف می‌کند. اسکال فیس در اصل به دنبال این است که با انگل جهش یافته، انسان‌هایی را هدف قرار دهد که به زبان انگلیسی صحبت می‌کنند. او اعتقاد دارد که با نابودی این گروه از انسان‌ها، دیگر فرهنگ‌های موجود همچنان می‌توانند به حیات خود ادامه دهند. بخش دوم برنامه اسکال فیس مشخص می‌کند که او به چیزی فراتر از پخش کردن یک انگل فکر می‌کند. او قصد دارد متال گیرهای متعددی را در اختیار تمامی کشورهای دنیا قرار دهد تا از جنگ هسته‌ای جلوگیری کند. هدف نهایی این دو مرحله در اصل دنبال کردن موضوعی است که به از بین رفتن یک قدرت مطلق منتهی می‌شود. دنیایی که در آن هیچ کشور یا فرهنگی نسبت به دیگری برتری ندارد. با وجود این موضوعات، نکته‌ای دیگر در پشت پرده نقشه نهایی اسکال فیس پنهان شده. او به شکل مخفیانه و از طریق Metal Gear Sahelanthropus کنترل تمامی سلاح‌های هسته‌ای را به دست می‌آورد.
هیو برای بار دیگر مورد بازجویی قرار گرفته و توضیح می‌دهد که به‌زودی اسکال فیس مراحل راه‌اندازی نهایی Metal Gear Sahelanthropus را شروع می‌کند. اسنیک به محل قرارگیری Metal Gear Sahelanthropus می‌رود و اسکال فیس در مکالمه‌ای رودرو از نقشه نهایی خود رونمایی می‌کند. در همین حین، میلر همراه با ایلای و هیو از طریق هلیکوپتر به نزدیکی محل قرار گیری متال گیر می‌رسند. اسکال فیس در طرف دیگر ماجرا از نیروی کمکی غافل نمانده و Third Boy و Man on Fire را به همراه دارد. اسکال فیس به تنهایی قادر به کنترل متال گیر نیست و برای انجام این کار از قدرت‌های Third Boy در زمینه کنترل اشیا از راه دور بهره می‌گیرد. دیگر ضلع این درگیری یعنی Man on Fire تنها یک هدف یعنی گرفتن انتقام از اسنیک را دنبال می‌کند. ترد بوی که از نفرت Man on Fire نسبت به بیگ باس، قدرت می‌گیرد او را در این وضعیت باقی نگه داشته و توانایی مبارزه را در اختیارش قرار می‌دهد. در همان نزدیکی اما منبع بزرگ‌تری از نفرت حضور دارد. ایلای برای سال‌هاست که به عنوان کلون ضعیف‌تر بیگ‌باس معرفی می‌شود و همواره از این موضوع رنج برده. موضوعی که نفرتی بزرگ را نسبت به بیگ باس در او شکل داده. ترد بوی که متوجه این نفرت شده و از آن تغذیه می‌کند، تصمیم می‌گیرد قدرت‌هایش را در اختیار ایلای قرار دهد. این انتقال قدرت، کنترل Metal Gear Sahelanthropus را به شکل غیرمستقیم در اختیار ایلای قرار می‌دهد و به ظاهر می‌بینیم که Third Boy، Man on Fire را مجبور به خودکشی می‌کند. متال گیر تمامی نیروهای XOF را از بین برده و اسکال فیس را زیر پای خود له می‌کند. در ادامه اسنیک بعد از مبارزه‌ای سخت، متال گیر را متوقف کرده و همراه با میلر به سراغ کپسولی می‌رود که حاوی سه شیشه از Vocal Cord Parasite است. زمانی که اسنیک کپسول را باز می‌کند تنها با دو شیشه مواجه می‌شود. اسنیک دو شیشه موجود را به آتش می‌اندازد اما بدون اینکه متوجه شود، یکی از آنها را Third Boy در آخرین لحظه گرفته و تحت اختیار خود در می‌آورد. میلر و اسنیک به بالای بدن نیمه جان اسکال فیس می‌رسند و با چند شلیک، دست و پاهای او را از بین می‌برند. کاری که در گذشته او با میلر کرده بود حالا توسط اسنیک جبران می‌شود. آنها اسکال فیس را خلاص نمی‌کنند تا با زجر بیشتری کشته شود اما نهایتا هیو به سراغش آمده و گلوله‌ای را به سمت سر او شلیک می‌کند. اسنیک و میلر همراه با هر آن چیزی که از Metal Gear Sahelanthropus باقی مانده به پایگاه برگشته و همه چیز به نظر پایان یافته اما باید خودتان را برای نیمه دوم داستان آماده کنید.
اسنیک برای بار دیگر به مناطقی برمی‌گردد که پیش‌تر عملیات‌های مختلفی را در آنجا انجام داده بود. اینبار وظایف تا حدودی متفاوت هستند و اسنیک باید بخش‌های متفاوتی از داستان را پشت سر بگذارد. میلر همچنان نسبت به هیو بدبین است و برای مشخص شدن نقش او در حمله 9 سال پیش، اسنیک برای بار دیگر به پایگاهی برمی‌گردد که برای اولین‌بار در آنجا با هیو ملاقات کرده بود. اینبار اسنیک به سراغ Mammal Pod می‌رود که حاوی هوش مصنوعی باس است. او این پاد را به Mother Base برگردانده و زمانی که پوشش ظاهری آن را باز می‌کنند، با جنازه Strangelove روبرو می‌شوند. اینجا مشخص می‌شود که در گذشته هیو به همراه استرنج‌لاو روی Sahelanthropus کار کرده‌اند و دلیل اصلی‌ای که نمی‌توان این متال گیر غول پیکر را کنترل کرد به کوچک بودن بیش از اندازه کابین آن ارتباط دارد که نمی‌توان انسانی را در آن قرار داد. از آنجایی که اسکال فیس برای جلوگیری از اشتباهات گذشته با استفاده از هوش مصنوعی مخالف بوده، هیو پیشنهاد استفاده از فرزند او و استرنج‌لاو یعنی Howe Emmerich را مطرح می‌کند. استرنج‌لاو با این موضوع مخالف بوده و برای حفاظت از فرزند خود، او را به آمریکا می‌فرستد. تصمیم استرنج‌لاو موجب عصبانیت هیو شده و او نهایتا مادر فرزند خود را در پاد زندانی کرده و باعث مرگ او شده. این بخش از داستان بازی یکی دیگر از راز‌های متال گیر سالید 5 را برملا می‌کند. شخصیت Man on Fire که در جریان بازی به دنبال گرفتن انتقام خود از اسنیک است، کسی نیست جز Colonel Volgin که در انتهای قسمت سوم جان خود را از دست نداده و در تمام این سال‌ها به دنبال گرفتن انتقام خود از اسنیک بوده. اسنیک برای به دست آوردن جنازه Man on Fire به سراغ او رفته و نهایتا متوجه هویت واقعی‌اش می‌شود اما یک جای کار می‌لنگد. کلنل ولگین متوجه تغییراتی در اسنیک می‌شود و نهایتا نسبت به گرفتن انتقام تغییر عقیده می‌دهد.
بخش دیگری از داستان این بخش به کوایت ارتباط دارد. بعد از مدتی وضعیت سلامتی کوایت در شرایطی غیرعادی قرار گرفته و آزمایش‌های مختلف از جمله MRI مشخص می‌کند که نوعی متفاوت از انگل تارهای صوتی در بدن او وجود دارد. این در اصل همان انگل سومی است که اسکال فیس از آن صحبت می‌کرد. بعد از بازجویی کوایت توسط اسنیک، میلر و آسلات مشخص می‌شود که اگر کوایت شروع به صحبت کردن کند، این انگل پخش می‌شود. کوایت در جریان بازی نسبت به Dimond Dogs، حسی شبیه به وفادارای پیدا کرده و با توجه به این موضوع تصمیم گرفته سکوت پیشه کند تا از پخش شدن انگل جلوگیری شود. آسلات و اسنیک با در نظر گرفتن این مسئله کوایت را از فهرست دشمن‌های خود خارج می‌کنند. با این حال بعد از گذشت مدتی میلر، اسنیک را باخبر می‌کند که انگل مورد نظر برای بار دیگر در بخش قرنطینه Mother Base شیوع پیدا کرده اینبار واکسن ساخته شده توسط Code Talker، تاثیری در بهبودی بیمارها ندارد. در یکی از تاثیرگذارین بخش‌های بازی، اسنیک برای جلوگیری از شیوع بیشتر ویروس مجبور به کشتن سربازهای خود می‌شود. سربازهای مرده، سوزانده شده و اسنیک در مراسمی باشکوه خاکستر آنها را به صورت می‌کشد. اما چه چیزی باعث شیوع دوباره انگل شده و چرا واکسن Code Talker روی آن تاثیری ندارد. بعد از بررسی‌های بیشتر مشخص می‌شود که باز هم پای هیو در میان است. او برای مدتی با DARPA که روابط نزدیکی با سایفر داشته، همکاری کرده و در ازای محافظت از جان خود تصمیم گرفته تا نمونه جهش یافته انگل را در اختیار آنها قرار دهد. دادگاه هیو در مقابل تمامی اعضای Dimond Dogs برگزار می‌شود و او به جرم جهش و پخش کردن انگل، کشتن همسر خود و نقش داشتن در نابودی پایگاه MSF، گناهکار شناخته می‌شود. اسنیک اما نهایتا اعتقاد دارد که آنها در جایگاهی نیستند که دشمن را قضاوت کرده و او را محکوم کنند. اسنیک اعلام می‌کند که وسیله‌ای را در اختیار هیو قرار داده و او را از Mother Base، تبعید کنند. مشکلات اسنیک اما به پایان نرسیده و میلر او را باخبر می‌کند که کوایت پایگاه را ترک کرده. به نظر می‌رسد که جهش یافته انگل اصلی حتی با وجود ساکت بودن کوایت باعث می‌شود که انگل داخل بدن او فعال شود. کوایت اطلاعات زیادی از موقعیت و جزئیات Mother Base دارد و وجود انگل در بدن او به شکل کلی خطری همیشگی است، میلر با توجه به این موضوع از اسنیک می‌خواهد که او را به پایگاه بازگرداند. کوایت توسط چند سرباز دستگیر شده و مورد شکنجه قرار گرفته. اسنیک او را پیدا می‌کند و بعد از مبارزه‌ای سخت موفق به آزاد کردنش می‌شود. طوفان شن شروع شده و اسنیک مشغول حمل کردن کوایت زخمی است که برای استراحت توقف می‌کند. در میان طوفان شن گرفتار شده و باید بدنی نیمه جان را حرکت دهد اما این تمام مشکلات اسنیک نیست. ماری سمی او را نیش زده و اسنیک هوشیاری خود را از دست می‌دهد. هلیکوپتر به دنبال اسنیک آمده اما طوفان شن از پیدا کردن موقعیت دقیق او جلوگیری می‌کند. کوایت که متوجه وضعیت می‌شود، سعی می‌کند به زبان دیگری با خلبان هلیکوپتر صحبت کند اما فایده‌ای ندارد. او مجبور می‌شود به انگلیسی صحبت کرده و موقعیتشان را به خلبان هلیکوپتر اعلام کند. اسنیک به هوش می‌آید و متوجه غیبت کوایت می‌شود. او نوار کاستی را با یک پیام ضبط شده برای اسنیک باقی گذاشته. کوایت در نوار توضیح می‌دهد که اسکال فیس او را مامور کرده که به Mother Base نفوذ کرده و انگل را در آنجا پخش کند. شناخت بهتر اسنیک نهایتا تصمیم کوایت را تغییر داده او از پخش کردن انگل صرف نظر کرده و اکنون هم اسنیک را ترک کرده تا از ایجاد مشکلات بیشتر جلوگیری کند.
در این بخش از بازی سرنوشت دیگر شخصیت مهم داستان مشخص می‌شود. پیش‌تر متوجه شدیم که Third Boy همچنان کنترل Sahelanthropus را در اختیار دارد و این قدرت را در خدمت ایلای قرار داده. نفرت ایلای از بیگ باس، Third Boy را تغذیه می‌کند و این دو همراه با تعداد دیگری از کودک‌های سرباز، Sahelanthropus را دزدیده و از Mother Base به جزیره‌ای در آفریقای مرکزی فرار می‌کنند. نکته جالب توجه این است که سرنوشت ایلای و Third Boy قرار بوده در ماموریتی جداگانه مطرح شود اما نهایتا از محصول نهایی حذف شده. با این حال فایل‌های پیدا شده در داده‌های بازی و میان‌پرده‌ای نیمه کاره مشخص می‌کند که اسنیک به دنبال پیدا کردن ایلای و Sahelanthropus به جزیره اشاره شده می‌رود. اینجا مشخص می‌شود که باقی مانده نیروهای XOF نیز به دنبال Sahelanthropus هستند. از سوی دیگر گفته شده که سومین شیشه حاوی ویروس در اختیار Third Boy است و او بدین وسیله تمام محیط جزیره را آلوده کرده. نهایتا بعد از مبارزه‌ای سخت با Sahelanthropus و نیروهای XOF، اسنیک موفق به شکست ایلای شده و سربازهای Dimond Dogs به همراه آسلات به محل درگیری می‌رسند. ایلای به انگل تارهای صوتی آلوده شده و هیچ راهی برای بازگشت او وجود ندارد. اسنیک و Dimond Dogs تصمیم به ترک کردن ایلای و جزیره می‌گیرند. اسنیک اسلحه‌ای را در اختیار ایلای قرار می‌دهد تا جان خود را بگیرد. آنها حتی تصمیم می‌گیرند تمام محیط جزیره را با استفاده از بمب‌های نیپال از بین ببرند تا از شیوع ویروس جلوگیری کنند. با این حال Third Boy از راه رسیده با قدرت‌های خود انگل را از بدن ایلای خارج کرده و از قبل نابودی جزیره او را به همراه خود فراری می‌دهد.
بزرگ‌ترین راز داستان متال گیر سالید 5 اما برای آخرین لحظات آن باقی مانده. در انتهای بازی بالاخره متوجه می‌شویم که ونوم اسنیک، شخصیت اصلی بازی در اصل بدل بیگ باس است. شخصیتی که در ابتدای بازی با نام Ishmael شناخته می‌شود و به اسنیک برای فرار از بیمارستان کمک می‌کند، کسی نیست جز بیگ باس. ونوم اسنیک در اصل همان امدادگری است که در هلیکوپتر همراه با بیگ باس بعد از نابودی Mother Base، سقوط کرد و مجروح شد. در تمام طول این سال‌ها بیگ باس به فعالیت مخفیانه خود ادامه داده تا بالاخره موفق به ساخت Outer Heaven شود. کشوری بدون مرز برای سربازهایی که توسط سیاست‌مداران کنترل و کشته می‌شوند. در تمام این مدت ونوم اسنیک نقش بدل بیگ باس را برعهده داشته و افسانه او را گسترش داده. این دلیل اصلی‌ای بود که Colonel Volgin را از گرفتن انتقام منصرف کرد. ولگین در اصل متوجه شده بود که اسنیک، ارتباطی به بیگ باس نداشته و تنها بدلی است که نقش او را ایفا می‌کند. امدادگر MSF، 9 سال پیش تحت جراحی پلاستیک و جلسات هیپنوتیزم سنگینی قرار گرفته تا نقش بیگ باس را برعهده گیرد. تمام این فرایند به شکل کاملا مخفیانه انجام شده بود و تنها بیگ باس و آسلات از موضوع باخبر بودند. با این حال گذشت زمان تاثیرات هیپنوتیزم را از بین برده و اسنیک کم کم خاطرات خود را به دست می‌آورد. او نواری را از سوی بیگ باس دریافت می‌کند که حاوی پیامی برای تشکر است. تشکر برای ایفای نقش بیگ باس تا بتواند نقشه نهایی و ایده‌آل‌های باس را یکبار برای همیشه شکل دهد. او حتی اعتراف می‌کند که ونوم به اندازه او بیگ باس است. در این میان میلر متوجه می‌شود که توسط بیگ باس واقعی گمراه شده. او در تمام این مدت از هویت اسنیک بی‌خبر بوده و نسبت به بیگ باسی که او نزدیک‌ترین دوستش را گمراه کرده بدبین می‌شود. میلر به مرور خود را از جریان مبارزات ونوم اسنیک و بیگ باس جدا کرده و تصمیم می‌گیرد که تمرکز خود را روی کمک کردن به کلون‌های او قرار دهد. آسلات در مقابل به میلر اخطار می‌دهد که نهایتا این دو برادر یعنی کلون‌های بیگ باس در مقابل یکدیگر قرار می‌دهند. موقعیتی که او و میلر را مقابل یکدیگر قرار می‌دهد. موقعیتی که طی آن یکی باید دیگری را از پا در آورد. داستان Metal Gear Solid 5 در این نقطه به پایان می‌رسد اما نباید آخرین نکته مخفی آن را از یاد ببریم. نواری که بیگ باس برای اسنیک فرستاده دو طرف مختلف دارد. طرف اول نوار به تشکر بیگ باس از اسنیک اختصاص دارد. بخشی که پخش آن همراه با نمایش نشانه Dimond Dogs همراه است. این بخش از نوار در سال 1984 یعنی هم زمان با اتفاقات اصلی بازی پخش می‌شود. طرف دوم نوار اما به عملیاتی اختصاص دارد که تحت عنوان Operation Intrude N313 شناخته می‌شود. درست زمانی که میان پرده نهایی برای این قسمت پخش می‌شود، می‌توان نماد Outer Heaven را در تصویر دید. نمادی که ثابت می‌کند نیمه دوم نوار در سال 1995 و همزمان با اتفاقات Metal Gear پخش می‌شود. اتفاقاتی که در قسمت بعدی این مجموعه بیشتر به آن می‌پردازیم.
